醋酸睾酮的合成及其应用

简介

醋酸睾酮是一种在人体内合成代谢的类固醇激素，是雄激素的主要成分，其生理作用广泛。在人一生的生理及病理过程中，醋酸睾酮都在发挥着不可替代的重要作用，不仅影响着人体的生长发育及机体的多种生理功能，同时还影响着男性的精神情绪以及社会心理行为[1-2]。睾酮是一种在人体内合成代谢的类固醇激素，是雄激素的主要成分，醋酸睾酮的生成和分泌与年龄有着密切的关系，主要由睾丸间质细胞生成，受下丘脑-垂体-睾丸间质细胞轴调控。青春期在黄体生成素的刺激下达到高峰，而后随着年龄的增长呈下降趋势，其对精子发生和卵泡发育具有重要意义，而且T受体分布广泛于睾丸、神经系统、心房和心室肌、大中动脉、肾及肾上腺，甚至在循环系统中的血管内皮细胞、平滑肌细胞、心肌纤维等细胞中同样存在，这样使得T在维持其他组织器官正常的生理活动及人体精神活动中具有的作用[3-5]。醋酸睾酮的结构式如图1所示。

图1 醋酸睾酮的结构式。

合成

图2 醋酸睾酮的合成路线[6]。

在干吡啶(48.0 mL)中加入睾酮(3)(2.0 g, 6.93 mmol)的溶液，加入乙酸酐(7.9 mL, 83.85 mmol)，室温(20℃)搅拌21h25min，直至起始物质全部消耗(TLC对照)。加入二氯甲烷(250 mL)，用10% NaHCO3 (3x150ml)、10% HCl (3x150ml)和水(3x150ml)洗涤有机层，在无水MgSO4上干燥，过滤浓缩至干燥。从乙酸乙酯中得到的残渣结晶得到纯化合物醋酸睾酮。1.92 g, 84%。mp(乙酸乙酯):141-142°C;IR νmax (NaCl plates, CHCl3) cm-1: 3018 (=CH)， 1736 (C=O)， 1675 (C=C)， 1248 (C-O);1 h NMR (600 MHz, CDCl3)δ:0.82 (3 h, s, 18-H3), 1.18 (3 h, s, 19-H3), 2.03 (3 h, s, CH3COO), 4.58 (1 h, dd, J17α-16α= 9.0,J17 -16αβ= 8.0,17α- h), 5.71 (1 h, s, 4 - h);13 c NMR (150 MHz, CDCl3)δ:12.0 (C-18), 17.4 (C-19), 20.5, 21.1, 23.4, 27.4, 31.4, 32.7, 33.9, 35.4, 35.7, 36.6, 38.6, 42.4, 50.2, 53.7, 82.4 (c - 17), 123.9 (c - 4), 170.9 (c - 5), 171.1 (OC = O), 199.4(颈- 3 = O)。合成路线如图2所示。

图3 醋酸睾酮的合成路线[7]。

在圆底烧瓶中，加入1等量的羧酸，然后加入1等量的HOBt和EDC在无酸性CHCl3中(30 mL)，氩气气氛下，搅拌30分钟;然后加入DMAP(4当量)，用注射器注射三醇(1当量)。将反应混合物回流18小时。反应结束时，溶剂蒸发，混合物溶于Et2O (30 mL)中。有机层分别用10% NaHCO3 (2 × 10ml)、10%柠檬酸(2 × 10ml)、10% K2CO3 (2 × 10ml)和盐水(2 × 10ml)洗涤，然后干燥(酸碱Na2SO4)，蒸发除去溶剂。用硅胶上的闪蒸色谱法对其进行纯化，得到纯化何物醋酸睾酮，收率95%。[α]D25 +82.3 (c 1.0, CHCl3){[α]D25 +82.2 (c 1.0, CH2Cl2) 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 5.72(1 H), 4.60 (dd, J = 9.2, 7.9 Hz,1 H), 2.40 (ddd, J = 16.8, 16.7, 5.2 Hz,1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.35 (ddd, J = 16.8, 5.1, 3.3 Hz,1 H), 2.28 (ddd, J = 14.6, 4.3, 2.3Hz,1 H), 2.18 (dddd J = 13.8, 9.5, 9.2, 6 Hz,1 H), 2.04(3 H), 2.04 (ddd, J = 13.4, 5.2, 3.3 Hz,1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.79 (dt, J = 12.8, 6.8 Hz,1 H), 1.70 (ddd, J = 16.8, 13.4, 5.1 Hz,1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.41 (m, 1 H), 1.36 (m, 1 H), 1.19(3 H), 1.18 (m, 1 H), 1.07 (m, 1Hz),1.04 (m, 1 H), 0.95 (m, 1 H), 0.84(3 H). 13 C NMR (75MHz,CDCl3):199.2,171.0,170.7,124.0,82.4,53.8,50.3,42.5,38.6,36.7,35.8,35.5,33.9,32.7,31.5,27.5,23.5,21.1,20.6,17.4,12.0。HRMS (FAB): m/z calcd for C21H30O3: 330.2195。合成路线如图3所示。

应用

醋酸睾酮替代疗法为治疗男性患者睾酮缺乏的主要方法。对于青春期前雄激素缺乏的男性少年。醋酸睾酮主要为刺激和维持男性第二性征发育、躯体和性功能发育，而对于成年男性的醋酸睾酮主要是恢复和维持性-欲、性能力和第二性征。中老年男性维持正常性功能所需的醋酸睾酮水平阈值要高于青年男性[8-9]。儿童应慎重使用雄激素，因其会导致长骨骨骺过早闭合，影响身高。对于性腺功能减退患者，当常规醋酸睾酮替代治疗加入“按需”使用 PDE-5抑制剂治疗时，使仅用PDE-5 抑制剂难以改善的性腺机能减退的男性患者恢复勃起的能力[10]。近年来，随着我国老龄人口越来越多，老年男性的健康问题越来越引起社会的广泛关注，因此需要迫切了解男性醋酸睾酮水平的变化对健康的影响，以及睾酮水平的变化对临床常见疾病的影响及意义，使醋酸睾酮更加充分地应用于临床，为人类健康谋福利。